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    CCN蛋白家族人源化小鼠
    CCN蛋白家族人源化小鼠
    • CCN蛋白家族人源化小鼠

    CCN蛋白家族人源化小鼠

    產品報價:詢價

    更新時間:2022/8/30 11:24:47

    地:北京

    牌:百奧動物

    號:CCN

    廠商性質: 生產型,服務型,

    公司名稱: 百奧賽圖(北京)醫藥科技股份有限公司

    產品關鍵詞: 細胞間基質蛋白   CCN4   CCN2   CCN1   CCN  

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    謝彭雪 : (13693217230) (010-56967680)

    (聯系我時,請說明是在來寶網上看到的,謝謝?。?/b>



    CCN蛋白家族是一組細胞間基質蛋白,由CCN1-6六名成員組成。除CCN5缺乏CT模塊外,CCN家族蛋白均包含4個保守的串聯模塊:1)胰島素樣生長因子結合蛋白模塊(IGFBP);2)血管性血友病因子C型重復模塊(VWC);3)血小板反應蛋白1型重復模塊(TSP-1);以及4)含有半胱氨酸羧基端結構的模塊(CT)。典型的CCN蛋白由5個外顯子編碼。CCN蛋白氨基酸同源性為60%,共有38個半胱氨酸殘基,這些殘基在位置和數量上都嚴格保守。由于信號肽的存在,CCN蛋白的特點是在細胞質中表達,并以旁分泌的形式在外界環境中積累。它們的四個離散功能域決定了它們相互作用的結合配體的類型,包括不同的整合素,HSPGs、IGFs、TGFb和VEGF等,導致全長CCN蛋白具有多種生物學功能。

     

     


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    圖1 CCN蛋白結構[1]


    各種刺激誘導的CCN蛋白在各種細胞中被激活,可直接與細胞表面整合素、生長因子、細胞因子等ECM蛋白相互作用,這些反應誘導肌成纖維細胞的生長和衰老,導致基質重塑。

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    圖2 CCN蛋白在纖維化中的作用[2]

    CCN家族在生物反應和疾病中的幾個主要作用:1)傷口愈合和纖維化疾?。豪w維化是組織再生過程中CCN家族網絡失衡的結果。促纖維化因子TGF-β通過誘導CCN1、CCN2、CCN4的表達,抑制CCN3的表達,在心臟纖維化中發揮促纖維化作用或誘導真&皮細胞成纖維細胞衰老(CCN1);2)炎癥:CCN1、CCN2、CCN4被TGF-β上調,而CCN3被相同的細胞因子以相反的方式調節;3)惡性腫瘤:腫瘤微環境(TME)增加了腫瘤的復雜性,CCN蛋白可能是一個平衡TME的潛在靶點。CCN蛋白根據腫瘤類型的不同,在腫瘤發生和發展過程中起到正向或負向作用。   

    表1 CCN1-6在泛癌中表達水平變化[1]

     

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    大部分情況下,CCN1、CCN2、CCN4通常與促進細胞增殖和腫瘤生長有關,CCN3、CCN5、CCN6則與抑制這些過程有關。而CCN蛋白的生物學特性可能依賴于不同的組合,在腫瘤治療中應作用于不同組合的CCN蛋白來重新平衡TME。


    下面我們將重點介紹一下促腫瘤生長的CCN1、CCN2、CCN4。



    CCN1/CYR61


    腫瘤的發生發展改變了細胞外基質的組成和物理性質?;|剛度的增加對腫瘤生長和轉移有深遠的影響。CCN1又稱富半胱氨酸蛋白61(cysteine-rich 61, CYR61),其在內皮細胞中受剛度的高度調控。在體外,剛度誘導的CCN1激活β-連環蛋白核轉位和信號轉導,以上調內皮細胞表面的N-鈣粘蛋白水平,促進N-鈣粘蛋白依賴的癌細胞-內皮相互作用。而敲除內皮細胞中的CCN1可以抑制黑色素瘤細胞與血管的結合,抑制瘤細胞通過血管轉移過程。因此,靶向硬化誘導的血管改變(如CCN1)是一種潛在的、但尚未被重視的損害轉移的機制。

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    圖3 腫瘤血管系統中CCN1的作用模式[3]




    CCN2/CTGF

     

    CCN2又稱結締組織生長因子(Connective Tissue Growth Factor,CTGF),是一種促纖維化介質。在大多數纖維性疾病中,生化或機械刺激誘導產生的CCN2與TGF-β協同促進成纖維細胞向肌成纖維細胞的表型轉化。CCN2還與惡性腫瘤的侵襲有關,CCN2由腫瘤細胞產生并作用于自身,主要抑制其侵襲性表型。但由于CCN2可以通過旁分泌的方式激活血管內皮細胞和破骨細胞祖細胞,促進血管生成和骨吸收,從而又促進了腫瘤的侵襲和轉移。因此,CCN2既可以成為一個促進組織再生的潛在的治療工具,又可以成為對抗纖維化及其相關疾病,以及腫瘤轉移的重要靶點。

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    圖4 CCN2在病理纖維化中的分子作用[4]




    CCN4/WISP-1

     

    CCN4又稱Wnt1誘導的信號通路蛋白(Wnt1-Inducible Signaling pathway Proteins, WISP-1),由腫瘤細胞和基質成纖維細胞產生和分泌(藍色箭頭)。然后,分泌的CCN4可通過旁分泌和自分泌兩種機制對腫瘤細胞和血管內皮細胞發揮作用(紅色箭頭)。CCN4能夠結合到細胞外基質蛋白(如纖維連接蛋白;綠色形狀),以及細胞膜上的整合素(藍色形狀),從而調節細胞與細胞外基質的相互作用。

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    圖5 CCN4作為腫瘤微環境中的自分泌和旁分泌介質[5]

     


    研究進展


    CCN1:

    目前針對CCN1靶點開發的藥物主要是小分子藥物,進展快的是Asahi Kasei等公司的Zoledronate/Zoledronic acid monohydrate,該藥物已在2000年上市,用于治療癌癥,骨關節炎,疼痛等多種疾病。目前只有一種針對CCN1的抗體藥物,是羅氏公司的Mab 420/MOR-420,目前處于生物測試階段,且并未處于活躍狀態。

     


    CCN2:

    目前針對CCN2靶點,開發藥物進展快的是FibroGen,該公司的Pamrevlumab用于抑制結締組織生長因子(CTGF)的活性,目前正在推進臨床III期試驗,適應癥包括:胰腺癌、杜氏肌營養不良(DMD)和特發性肺纖維化(IPF)。同時還在進行治療急性 COVID-19 住院患者的 II 期臨床試驗。該藥已在美國獲得孤兒藥資格,用于治療特發性肺纖維化、胰腺癌和杜氏肌營養不良癥。在歐盟還指定了治療杜氏肌營養不良癥的孤兒藥資格。

     


    CCN4:

    目前尚未有該靶點的臨床在研藥物。


    B-hCCN1 mice

    基本信息

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    mRNA表達分析

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    小鼠CCN1的mRNA僅在野生小鼠(+/+)的卵巢中檢測到。人CCN1的mRNA僅在純合B-hCCN1小鼠(H/H)中檢測到,在野生小鼠中未檢測到。


    蛋白表達分析

     

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    利用western blot分析純合B-hCCN1小鼠中種屬特異性CCN1的表達。取野生C57BL/6小鼠(+/+)和純合B-hCCN1小鼠(H/H)的脾組織,用抗CCN1抗體進行western blot分析。因為該抗體與人CCN1和小鼠CCN1有交叉反應,CCN1在野生小鼠和純合B-hCCN1小鼠中均可檢測到。

     


    B-hCCN2 mice

    基本信息:

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    mRNA表達分析:

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    小鼠CCN2的mRNA僅在野生小鼠(+/+)的腎臟中檢測到。人CCN2的mRNA僅在純合B-hCCN2小鼠(H/H)中檢測到,在野生小鼠中未檢測到。


    蛋白表達分析:

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    利用western blot分析純合B-hCCN2小鼠中種屬特異性CCN2的表達。取野生C57BL/6小鼠(+/+)和純合B-hCCN2小鼠(H/H)的腎組織,用抗CCN2抗體進行western blot分析。因為該抗體與人CCN2和小鼠CCN2有交叉反應,CCN2在野生小鼠和純合B-hCCN2小鼠中均可檢測到。


    體內藥效:

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    抗人CCN2抗體可以抑制博來霉素誘導的B-hCCN2小鼠肺部的膠原蛋白沉積。將B-hCCN2小鼠分為3組:生理鹽水對照組,博來霉素處理的纖維化組以及博來霉素處理的纖維化+Pamrevlumab治療組。(A)Pamrevlumab治療能夠改善博來霉素誘導的B-hCCN2小鼠的體重減輕。該模型中的纖維化通過總肺羥脯氨酸(HYP)的標準測量值進行評分。(B)與生理鹽水對照組相比,博來霉素的誘導增加了HYP含量,而用Pamrevlumab治療可以降低肺HYP含量。

     


    B-hCCN4 mice

    基本信息:

     

     

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    mRNA表達分析:

     

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    小鼠CCN4的mRNA僅在野生小鼠(+/+)的卵巢中檢測到。人CCN4的mRNA僅在純合B-hCCN4小鼠(H/H)中檢測到,在野生小鼠中未檢測到。


    蛋白表達分析:

    16.png

     

    利用western blot分析純合B-hCCN4小鼠中種屬特異性CCN4的表達。取野生C57BL/6小鼠(+/+)和純合B-hCCN4小鼠(H/H)的腎臟和脾臟組織,用抗CCN4抗體進行western blot分析。因為該抗體與人CCN4和小鼠CCN4有交叉反應,CCN4在野生小鼠和純合B-hCCN4小鼠中均可檢測到。


     

    參考文獻

    [1] Jia Q, et al. CCN Family Proteins in Cancer: Insight Into Their Structures and Coordination Role in Tumor Microenvironment. Front Genet. 2021 Mar 23;12:649387. 

    [2] Sun, C., et al. Emerging role of CCN family proteins in fibrosis. Journal of cellular physiology. 2021 Jun;236(6):4195-4206. 

    [3]Reid SE, et al. Tumor matrix stiffness promotes metastatic cancer cell interaction with the endothelium. EMBO J. 2017 Aug 15;36(16):2373-2389. 

    [4] Kubota S, et al. Cellular and molecular actions of CCN2/CTGF and its role under physiological and pathological conditions. Clin Sci (Lond). 2015 Feb;128(3):181-96. 

    [5] Nivison MP, et al. The role of CCN4/WISP-1 in the cancerous phenotype. Cancer Manag Res. 2018 Aug 27;10:2893-2903. 


     

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